作者简介
杨辉
华中科技大学营养与食品卫生硕士
衢州市柯城区人民医院营养科，营养医师
目前在国内外学术期刊发表论文8篇，其中SCI 6篇（第一作者2篇）
擅长: 肿瘤营养规范化治疗、生酮减脂、各类慢性病的营养指导
众所周知，正常体细胞获取能量的方式是在缺氧状态下葡糖糖转变为丙酮酸，继而转变成乳酸，当氧气充足时，丙酮酸进入三羧酸循环。
1924年德国生化学家Otto.Warburg报道了肿瘤细胞获取能量的主要方式是的糖酵解，而非氧化磷酸化，即使在氧气充足的条件下亦是如此，这被称为Warburg效应。
这代表着肿瘤细胞对葡萄糖利用方式由氧化磷酸化到糖酵解的转变，被认为是肿瘤能量代谢的显著特征。
一、生酮饮食治疗肿瘤的理论基础及可能机制
生酮饮食（ketogenic diet，KD）是一种极低碳水化合物、高脂肪及蛋白质适量的一种饮食模式。
KD治疗中，约90%的能量来源于脂肪，约10%的能量来源于蛋白质及碳水化合物。KD饮食可以模拟人体的假饥饿状态，造成生理性“酮症”，使人体供能物质由葡萄糖向酮体转变。
肿瘤细胞能量代谢的改变受多种复杂因素的调控，包括肿瘤微环境的压力及基因改变等。
有研究指出肿瘤的这种代谢特点可能是其缺陷的线粒体导致。线粒体是细胞氧化磷酸化及形成ATP的主要场所，肿瘤细胞线粒体缺陷（包括数量上及功能上缺陷）迫使其供能方式转向糖酵解这种低效产能方式。
正常体细胞因具有完整的线粒体结构及酮体利用的酶系而可以利用酮体供能，而肿瘤细胞线粒体缺陷及基因突变使其无法利用酮体供能，从而影响其生长、增殖。血管生长标记物包括血管内皮生长因子（VEGF）及胰岛素样生长因子（IGF-1）。
而KD亦可通过降低VEGF、IGF-1的表达，减少肿瘤新生血管的生成，抑制肿瘤的生长和转移。据研究，几乎所有肿瘤细胞都存在氧化-还原体系失衡，这对肿瘤的发生至关重要。
虽然肿瘤细胞可通过自身生成的抗氧化剂起到一定的自我保护作用，但其耐受ROS（活性氧簇）的能力比较脆弱。
研究显示，高压氧联合KD可进一步增加肿瘤细胞内氧化应激，延缓肿瘤肿瘤生长速率。肺癌异种移植动物实验显示，KD可增强放疗的敏感性，可能与其增加肿瘤细胞内氧化应激有关。
另外， KD也可能通过抗炎、增强免疫力来起到抗肿瘤作用。McDaniel SS等研究显示，KD可能通过抑mTOR信号通路降低炎症反应。另外，Youm YH等报道，β-羟丁酸能够减少单核细胞 NLRP3 炎症小体介导的 IL-1β 和 IL-18 释放，减轻炎症反应。
因此 KD 抗肿瘤效应与 β-HB 抑制 NLRP3 炎症小体介导的炎症反应有关。Lussier DM等证明，KD可能通过增强 T 细胞免疫功能及抑制肿瘤细胞表达免疫抑制受体及其配体而增强抗肿瘤免疫反应。
二、生酮饮食辅助治疗肿瘤的临床前研究
目前已经有许多临床前研究证明了KD的抗肿瘤作用（见表1）。动物实验显示，生酮饮食（脂肪与碳水化合物加蛋白质的比例为2:1）联合能量限制（calorie restriction，CR）可以显著抑制异种移植神经母细胞瘤的生长。
Aminzadeh‐Gohari等研究显示，优化生酮饮食结构（不限制能量，脂肪与碳水化合物加蛋白质的比例为8:1）可以起到与上述研究（KD+CR）同样的抗肿瘤效果，且脂肪中增加部分中链甘油三酯可以增强KD的抗肿瘤效果（与KD中脂肪全是长链甘油三酯相比）。
除了神经母细胞瘤，生酮饮食在其它肿瘤辅助治疗上的作用也有报道，如胶质母细胞瘤（文章＞3篇）。
在其它脑瘤如星形细胞瘤、成神经管细胞瘤辅助治疗方面效果一般或无效。KD在辅助治疗前列腺癌、肺癌、结肠癌及胰腺癌方面也有报道（2～3篇），在抵抗胃癌、肝癌及乳腺癌方面的研究较少（见表1）。
值得注意的是，也有一些研究显示，KD也可能起到促癌作用或者引起其它不良结局。Liskiewicz等发现，KD可以促进大鼠肾癌的发展。Vidali等研究结果显示，KD可使肾癌异种移植合并Stauffer综合征的小鼠体重显著降低，并且可以造成其肝功能受损。
表1 生酮饮食辅助治疗各种肿瘤的临床前研究
总结
大部分的临床前研究比较倾向于KD的抗肿瘤作用，尤其是大部分的实体瘤。尽管KD促癌作用的研究很少，但也不能被忽视。
KD作为辅助治疗肿瘤的可行性与否主要取决于肿瘤的类型及基因型。目前，临床上KD辅助治疗肿瘤的随机对照研究比较缺乏，多数是个案报道，或者是一些初步的小样本研究。
而这些研究一般混杂因素较多、依从性差、或者饮食设计不够合理。Klement在其一篇综述中表示，在24篇临床相关研究中，KD起到抗肿瘤作用的文章有10篇（占42%），其中7篇研究显示KD对于肿瘤治疗没有影响，1篇研究报道KD有促癌作用。
虽然有不少研究表明KD可安全用于胶质母细胞瘤患者的辅助治疗，但仍需要大量随机对照研究来验证。
总的来说，KD在将来可能会成为某些肿瘤的辅助治疗手段，但仍需要大量的临床研究来证明。
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